Что превращает людей в пьяниц и алкоголиков?
Почему одни люди с легкостью отказываются от соблазнов, а другие не в силах им противостоять? Ирина Якутенко в книге «Воля и самоконтроль: Как гены и мозг мешают нам бороться с соблазнами», собрав самые свежие научные данные, доказывает, что люди, которым сложно сопротивляться искушениям, физиологически и биохимически отличаются от тех, у кого этих проблем нет. Из-за генетических особенностей у таких людей иначе распределяются и работают нейромедиаторы — вещества, которые регулируют работу мозга. Книга «Воля и самоконтроль» вышла в финал премии в области научно-популярной литературы «Просветитель». С разрешения издательства «Альпина нон-фикшн» «Лента.ру» публикует фрагмент исследования, посвященный причинам алкоголизма.
Страсть к спиртному передается по наследству
Грустное наблюдение, что склонность к выпивке передается из поколения в поколение, не оспаривают даже те, кто в принципе не верит в генетику. Более того, алкоголизм идеально соответствует критериям, по которым обычно проверяют, является ли та или иная болезнь наследственной. Родственники алкоголиков становятся алкоголиками в четыре раза чаще, чем те, у кого в семье этой привычки не водилось. У однояйцевых близнецов алкоголика шансов спиться больше, чем у разнояйцевых или сводных братьев и сестер. Усыновленные трезвенниками дети алкоголиков рискуют пристраститься к выпивке в те же четыре раза чаще, чем средний человек. Взятые вместе, все эти данные указывают, что роль генов в развитии алкоголизма составляет от 40 до 60%.
Только часть генов, связанных с алкоголизмом, контролируют метаболизм спирта
Некоторые из таких “алкогольных” генов влияют на то, как организм расщепляет алкоголь. Например, гены ADH и ALDH кодируют ферменты семейства алкоголь- и альдегиддегидрогеназ. Алкогольдегидрогеназы (АДГ) окисляют спирт до ацетальдегида, а альдегиддегидрогеназы (АльДГ) превращают ацетальдегид в ацетат, т. е. ион уксусной кислоты. Ацетат расщепляется до воды и углекислого газа, которые легко выводятся из организма. В человеческом геноме есть как минимум 19 генов разных альдегиддегидрогеназ и 7 генов алкогольдегидрогеназ. И у каждого из них есть различные варианты, которые работают с большей или меньшей интенсивностью. Разница между ними может быть очень значительной: например, эффективность работы “крайних” вариантов АльДГ отличается в 800 раз!
Оптимальным в смысле снижения риска алкоголизма считается сочетание высокоактивной алкогольдегидрогеназы и неактивной альдегиддегидрогеназы. Печень носителя такой комбинации (АДГ и АльДГ сидят именно там) очень быстро расщепляет весь поступивший спирт до ацетальдегида, лишая хозяина приятного опьянения. Зато второй фермент работать не торопится, поэтому токсичный ацетальдегид гуляет по телу, отравляя человека и повреждая его клетки: похмелье у обладателей активной АДГ и неактивной АльДГ часто наступает уже в начале вечеринки. Пару раз насладившись волшебными ощущениями, человек вряд ли пристрастится к спиртному. Эта комбинация ферментов — надежная защита от алкоголизма. Но если человек презреет трудности и все-таки начнет регулярно употреблять, он подвергнет себя куда большей опасности, чем выпивоха с другим сочетанием типов АДГ и АльДГ. Ацетальдегид — яд и канцероген, и чем дольше он присутствует в организме, тем серьезнее последствия. Так что в данном случае банальный совет прислушиваться к сигналам тела актуален как никогда.
Гомозиготы по неактивному генетическому варианту АльДГ ALDH2*2 (т. е. люди, у которых он присутствует и на материнской, и на отцовской хромосомах) практически никогда не становятся алкоголиками — в первую очередь потому, что полностью или почти полностью воздерживаются от спиртного. Сложностей с тем, чтобы не пить на корпоративах и дружеских посиделках, у них не возникает: носителям такой комбинации генов очень плохо даже от минимального количества спирта, и никакое обещание веселья и приподнятого настроения не может перевесить этот дискомфорт. Тем более что особого веселья у обладателей двух версий ALDH2*2 не бывает: только они почувствуют расслабляющее действие этанола, как им уже становится плохо.
Нерасторопность или, наоборот, излишняя прыть определенных вариантов АДГ и АльДГ во многом объясняют, почему отдельные нации менее подвержены алкоголизму. В некоторых районах Восточной Азии ALDH2*2 есть у 50% жителей, а у людей европейского и африканского происхождения этот вариант почти не встречается. В Китае, Японии и Корее часто встречается шустрая версия алкогольдегидрогеназы ADH1B*2 (она же ADH2*2), которая очень быстро превращает весь спирт в ацетальдегид и обеспечивает своему носителю жестокую головную боль и прочие неприятные ощущения. У европейцев и африканцев этот защитный вариант редкость. Зато от 15 до 25% людей африканского происхождения несут аллель алкогольдегидрогеназы ADH1B*3, который тоже кодирует высокоактивный фермент. У белых эта удачная в смысле защиты от алкоголизма версия не встречается. Всего исследователи нашли десяток охранительных и рисковых версий АДГ и АльДГ.
Впрочем, даже защитные аллели не спасают, если человек очень сильно старается. В Японии с 1979 по 1992 год среди людей с диагнозом “алкоголизм” количество носителей одной копии спасительной версии гена ацетальдегиддегидрогеназы ALDH2*2 выросло с 2,5 до 13%. А живущие в США индейцы умирают от алкоголизма чаще, чем представители прочих этнических групп, хотя исследователи не обнаружили каких-то радикальных отличий в том, как их организм расправляется со спиртом. Из этих результатов следуют два важных вывода. Первый: риск конкретного человека получить алкогольную зависимость во многом определяется социальными факторами и условиями среды — например, когда в стране растет уровень безработицы, увеличивается и количество сильно пьющих. И второй: предрасположенность к алкоголизму определяется не только генами, которые отвечают за переработку спирта.
Повышенная тяга к спиртному зависит от генов, вовлеченных в регуляцию самоконтроля
Как и в случае наркомании, предрасположенность к алкоголизму выше у людей с определенными эндофенотипами.
Некоторые из них связаны с ответом организма на алкоголь и определяются вариациями в генах АДГ и АльДГ. Другие опасные эндофенотипы характеризуются конкретными личностными особенностями. Черты личности, которые повышают риск, что человек может начать выпивать сверх меры, включают импульсивность, постоянную жажду новых ощущений, неспособность сдерживать эмоциональные реакции. Как мы обсуждали выше, эти качества во многом вызваны расстройствами в системах нейромедиаторов, в первую очередь дофамина и серотонина. Именно по этой причине среди людей, которые страдают от шизофрении или биполярного расстройства, алкоголизм распространен больше, чем в среднем в популяции. Эти заболевания связаны, в том числе, с изменениями в обмене нейромедиаторов, и склонность к выпивке (а заодно и ко всем прочим “веществам”) проявляется как сопутствующее расстройство.
Если речь заходит об изменениях в дофаминовой системе, то первым делом все вспоминают про главный (а точнее, самый изученный) вариант DRD2 / ANKK1 A1, который сопутствует едва ли не всем нарушениям самоконтроля. И действительно, исследования больших групп людей показывают, что носители одного или двух “нехороших” аллелей рискуют спиться больше, чем остальные. Однако тяжесть и выраженность симптомов даже внутри этой группы значительно варьируют. Кроме того, у представителей некоторых этносов связи между этим полиморфизмом и алкогольной зависимостью нет вовсе. Это означает, что помимо DRD2 / ANKK1 A1 на развитие алкоголизма влияют и другие факторы. Еще один “подозреваемый” обнаружился довольно быстро: ученые плотно занялись геном DRD3, кодирующим дофаминовые рецепторы типа D3. В отличие от рецепторов других типов, D3 синтезируются в отдельных зонах лимбической системы вроде прилежащего ядра — именно там, где наблюдается усиленный выброс дофамина после рюмочки чего-нибудь горячительного. Кроме того, рецепторы D3 работают как ауто рецепторы: т. е. они торчат на поверхности самих дофаминергических клеток и тормозят выброс нейромедиатора, если его становится слишком много. Когда подсаженным на спиртное крысам вводили антагонисты к этим рецепторам, они переставали искать алкоголь. Кстати, тот же эффект наблюдался и с мышами-наркоманами, так что дофаминовые рецепторы D3 причастны к обеим этим зависимостям.
У людей все оказалось не так однозначно. Авторы одной из работ обнаружили, что в определенных частях мозга ген DRD3 по-разному работает у алкоголиков и людей без зависимости. Правда, к удивлению исследователей, отличия обнаружились не в системе поощрения, а в гипоталамусе. Основная гипотеза, которая объясняет, почему именно здесь дофаминовые рецепторы интенсивнее работают у тех, кто не может прожить без алкоголя, такова. Когда в гипоталамусе растет количество дофамина, в прилежащем ядре — сердце системы поощрения — увеличивается уровень бета-эндорфина. Как и все эндорфины, это вещество связывается с опиоидными рецепторами, уменьшает боль и поднимает настроение. Ради приятных ощущений, которые дают эндорфины, люди снова и снова употребляют алкоголь. Когда человек потягивает коктейль, лежа в ПЭТ-сканере, прибор показывает, что в вентральном стриатуме (часть системы поощрения) выбрасывается много бета-эндорфина. Вероятно, команду на впрыск дают как раз рецепторы D3, и у склонных к алкоголизму людей из-за “не таких” рецепторов эта команда “громче”, чем у тех, кто свободен от этой зависимости. Кстати, генетически определяемые неполадки в системе бета-эндорфина тоже могут увеличивать риск чрезмерно полюбить спиртное. У людей, которым особенно нравится выпивать, часто наблюдают два отклонения: либо у них понижен базовый уровень бета-эндорфина, либо, наоборот, в “обслуживаемых” этим веществом зонах мозга слишком много рецепторов к нему, особенно рецепторов типа мю.
Дофаминовые рецепторы D4, которых много в лимбической системе, видимо, тоже вносят свой вклад в предрасположенность человека к алкоголизму. Как вы помните, в середине гена DRD4, который кодирует эти рецепторы, есть участок, состоящий из нескольких повторяющихся фрагментов ДНК — их может быть от 2 до 11. Как мы обсуждали в части про наркоманию, рецепторы носителей гена с семью повторами менее чувствительны к дофамину: они хуже активируются молекулами нейромедиатора. В норме активация D4-рецепторов дофамином мешает клеткам “запасать” цАМФ, но в клетках, покрытых “бракованными” рецепторами его скапливается много. Это вещество, особенно если его излишки скапливаются в прилежащем ядре, заставляет мозг активно требовать дофаминовой добавки.
Люди, несущие хотя бы одну копию гена DRD4 с семью повторами, чаще курят, их лимбическая система сильнее возбуждается от запаха и вкуса спиртного, они склонны играть в азартные игры и часто менять половых партнеров. Но, пожалуй, самые интересные данные о влиянии полиморфизмов гена DRD4 на отношения с алкоголем были получены исследователями, проверявшими, как носители разных вариантов рецепторов выпивают в компании. Ученые разбивали незнакомых друг с другом добровольцев на группы, наливали по стаканчику водки с клюквенным соком (1 к 3,5; смешать, но не взбалтывать) и оставляли. Для контроля часть испытуемых пила клюквенный сок со швепсом, а чтобы участники ничего не заподозрили, стакан сбрызгивали водкой. Через полчаса добровольцам предлагали оценить, насколько им понравились их товарищи и времяпрепровождение в целом. Обладатели DRD4 с семью повторами, которые пили настоящий алкогольный коктейль, были довольны больше остальных. Иными словами, для носителей этого аллеля дофаминового рецептора D4 особую приятность приобретает именно выпивка в компании.
(…)
Тот факт, что исследования по поиску “причастных” к алкоголизму генов нередко дают противоречивые результаты, имеет еще одно объяснение. Развитие алкогольной зависимости — не мгновенный процесс. Наркоманом можно стать с одной попытки — если начать сразу с тяжелых наркотиков, но для того, чтобы по-настоящему спиться, нужны годы. На разных стадиях отношений со спиртным ключевую роль играют разные гены и создаваемые ими эндофенотипы. Одни увеличивают риск начать употреблять горячительное — скажем, гены, отвечающие за реакцию организма на стресс, или гены, которые влияют на склонность искать новые ощущения. Другие повышают шансы человека полюбить спиртное, если уж он начал иногда выпивать. Сюда, например, относятся гены, контролирующие выброс эндорфинов и других эндогенных опиоидов и рецепторы к ним. И так далее. Для того чтобы отловить все эти гены и исследовать, как разные их варианты повышают или снижают шансы, что на том или ином этапе процесса появится зависимость, нужны исследования с гигантскими выборками. Алкоголизм изучается довольно активно — хотя и не так активно, как, например, рак — так что еще какие-то из причастных к этой беде генов ученые рано или поздно найдут. Многие из них отвечают не конкретно за алкоголизм, — они лишь создают эндофенотипы, уязвимые к спиртному. Модулируя работу этих генов, теоретически, можно будет не только вылечиться от зависимости или снизить риски, что она возникнет, но еще и “подправить” характер в целом. И хотя такие модификации — дело далекого будущего, знать, что в вашей ДНК записана предрасположенность к спиртному, будет нелишне уже сегодня. Хотя бы для того, чтобы избегать опасного соблазна.
По материалам: “Лента.Ру”
